Seis Manos lấy bối cảnh tại thị trấn hư cấu San Simon vào những năm 1970 ở Mexico và xoay quanh ba đứa trẻ mồ côi được đào tạo về võ thuật Trung Quốc. Khi sư phụ của họ bị giết, họ hợp tác với một đặc vụ DEA của Mỹ và một nữ cảnh sát Mexico để trả thù kẻ đã giết sư phụ mình.
